Prvé múzeum v Nových Zámkoch bolo založené v roku 1936 pod názvom Mestské múzeum. Pri príležitosti 250. výročia oslobodenia Nových Zámkov spod osmanskej nadvlády bola otvorená výstava s tureckou tematikou. Zásluhu na otvorení múzea i výstavy majú Ľudovít Albrecht, dr.Vojtech Szöke, profesor János Thain a dr. Eugen Saskó. V roku 1937 sa sídlom múzea stala budova hotela " Zlatý lev ", kde boli dočasne zriadené aj výstavné priestory.
Od roku 1966 sa múzeum postupne zameriavalo na zber a záchranu predmetov muzeálneho charakteru v obvode svojej pôsobnosti. Od roku 1971 sa jeho pracovníci zapojili do výskumnej činnosti v regióne spojenej so zberom artefaktov.

V rokoch 1971-1974 bolo múzeum umiestnené v suteréne františkánskeho kláštora. Po získaní celého objektu v roku 1975 sa vytvorili podmienky pre vybudovanie dočasných expozícií a vytvorenie troch oddelení - etnografického, archeologického, fotodokumentačného a neskôr historického.

Vtedajší stav zbierok si vyžadoval ich odborné a tematické vytriedenie, ošetrenie a konzerváciu. Z dôvodu dlhodobej rekonštrukcie kláštora sa múzeum v roku 1979 presťahovalo do náhradných priestorov. Po jej skončení boli verejnosti v roku 1994 sprístupnené tri stále expozície: A. Bernolák - život a dielo, G. Czuczor - život a dielo a Národopis a zo šiestich výstav štyri boli už v nových priestoroch. V novembri 2004 múzeum v tejto budove otvorilo nové výstavné a expozičné priestory.